Substrato da toxina botulínica C3 relacionado a Ras 1, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene RAC1. Este gene pode produzir uma variedade de versões da proteína Rac1 por splicing alternativo, que parecem desempenhar diferentes funções.
Função Rac1 é uma pequena (~21 kDa) proteína G de sinalização (mais especificamente uma GTPase), e é um membro da subfamília Rac [en] da família Rho de GTPases [en]. Membros desta superfamília parecem regular uma gama diversificada de eventos celulares, incluindo o controle da translocação de GLUT4 para captação de glicose, crescimento celular, reorganização do citoesqueleto, citotoxicidade antimicrobiana, e a ativação de proteínas quinases. Rac1 é um regulador pleiotrópico de muitos processos celulares, incluindo o ciclo celular, adesão célula-célula, motilidade (através da rede de actina) e diferenciação celular epitelial (proposta como necessária para manter as células-tronco epidérmicas).
Papel no transporte de glicose Rac1 é expresso em quantidades significativas em tecidos sensíveis à insulina, como tecido adiposo e músculo esquelético. Aqui, Rac1 regulou a translocação de vesículas transportadoras de glicose GLUT4 de compartimentos intracelulares para a membrana plasmática. Em resposta à insulina, isso permite que a glicose do sangue entre na célula para baixar a glicose sanguínea. Em condições de obesidade e diabetes tipo 2, a sinalização de Rac1 no músculo esquelético é disfuncional, sugerindo que Rac1 contribui para a progressão da doença. A proteína Rac1 também é necessária para a captação de glicose no músculo esquelético ativada por exercício e alongamento muscular.
Significância clínica
Câncer Juntamente com outras subfamílias de proteínas Rac e Rho, elas exercem um papel regulador importante especificamente na motilidade celular e crescimento celular. Rac1 tem expressão tecidual ubíqua e impulsiona a motilidade celular pela formação de lamelipódios [en]. Para que as células cancerígenas cresçam e invadam tecidos locais e distantes, a desregulação da motilidade celular é um dos eventos marcantes na invasão e metástase de células cancerígenas. A superexpressão de uma Rac1 V12 constitutivamente ativa em camundongos causou um tumor que é fenotipicamente indistinguível do sarcoma de Kaposi humano. Mutações ativadoras ou de ganho de função de Rac1 mostram desempenhar papéis ativos na promoção do tipo mesenquimal de movimento celular assistido pelo complexo proteico NEDD9 [en] e DOCK3 [en]. Tal motilidade celular anormal pode resultar em Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) – um mecanismo condutor para metástase tumoral, bem como recidiva tumoral resistente a medicamentos. Mutações ativadoras em Rac1 foram descobertas recentemente em estudos genômicos em larga escala envolvendo melanoma e carcinoma pulmonar não microcítico. Como resultado, Rac1 é considerada um alvo terapêutico para muitas dessas doenças.
Outras doenças Mutações germinativas RAC1 dominante-negativas ou constitutivamente ativas causam diversos fenótipos que foram agrupados como Retardo Mental Tipo 48. A maioria das mutações causa microcefalia, enquanto algumas alterações específicas parecem resultar em macrocefalia.
Como alvo de medicamento Alguns estudos recentes também exploraram a terapia direcionada para suprimir o crescimento tumoral por inibição farmacológica da atividade de Rac1 em melanoma metastático e câncer de fígado, bem como em câncer de mama humano. Por exemplo, a inibição da via dependente de Rac1 resultou na reversão de fenótipos de células tumorais, sugerindo Rac1 como um marcador preditivo e alvo terapêutico para câncer de mama resistente ao trastuzumabe. No entanto, dado o papel de Rac1 no transporte de glicose, medicamentos que inibem Rac1 poderiam ser potencialmente prejudiciais à homeostase da glicose.
Interações RAC1 demonstrou interagir com:
Referências
Leitura adicional
Ligações externas MeSH rac1+GTP-Binding+Protein RAC1 Informações com links no Cell Migration Gateway Arquivado em 2014-12-11 no Wayback Machine